焦磷酸钙沉积病临床病理学

　　目的探讨焦磷酸钙沉积病(calciumpyrophosphatedepositiondisease，CPPD)的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断。方法收集7例CPPD的临床资料，观察其影像学及组织病理学特征，并复习相关文献。结果7例患者中女性6例，男性1例，年龄62～83岁，中位年龄71岁，均因膝关节疼痛，活动受限就诊。镜下见滑膜和软骨组织间质内均见形态多样的紫蓝色钙盐沉积，多灶分布、边界清，形态为菱形、短杆状、立方形、针芒状及细颗粒状结晶。结论CPPD好发于老年女性，临床表现复杂多样，可根据影像学、关节滑液检查及组织病理活检确诊。

　　关键词：焦磷酸钙沉积病;痛风;骨性关节炎;类风湿性关节炎;临床病理特征

　　焦磷酸钙沉积病(calciumpyrophosphatedepositiondisease，CPPD)是一种常见的主要发生在老年患者的风湿性疾病，一直被称为假性痛风，此术语最早用于急性痛风样关节炎的描述[1]，其滑液内晶体耐尿酸酶消化。CPPD是由焦磷酸钙(calciumpyrophosphate，CPP)结晶形成和沉积在关节滑膜和关节周围软组织中引起的慢性关节病。随着我国老龄化加剧，老年人群中CPPD的发病率及检出率明显提高。为进一步加深临床对CPPD的认知，本文回顾性分析7例CPPD并复习相关文献，探讨其临床病理学特点。

　　1材料与方法

　　1.1材料

　　收集2013年1月～2019年3月深圳市中医院病理科诊断的7例CPPD，收集患者的临床和病理学资料。其中6例发生于膝关节、1例发生于踝关节。

　　1.2方法

　　7例患者均接受关节镜手术治疗，包括关节镜下游离体摘除术与滑膜清除术等，送检组织均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4μm厚切片，HE染色，普通光学显微镜和偏振光镜下观察。

　　2结果

　　2.1临床特征

　　7例均为老年患者，其中男性1例，女性6例，患者年龄62～83岁，中位年龄71岁，平均716岁。临床症状均表现为膝关节肿胀疼痛，其中1例伴左踝关节疼痛，活动受限(表1)。

　　2.2影像学资料

　　7例CPPD患者均行膝关节正侧位DR检查，4例行CT检查，4例行MRI检查。膝关节DR示：胫骨髁间嵴及髌骨上下缘增生、变尖，部分关节面边缘骨赘形成，见斑片状钙化影(多为韧带钙化影)，关节间隙不均匀变窄。其中5例关节内多发游离体形成，7例均显示斑片状或团块状钙化影。MRI示：髌骨软骨面变薄，关节面下方可见斑片状T1WI低信号、T2WI高信号影，髌韧带可见斑点、斑片状高信号影(图1)，髌上囊及髌下深囊可见积液征象，关节囊见多发大小不等游离体;T2压脂像示皮下信号增高。其中3例关节内游离体形成，4例半月板可见水平线状、条片状高信号影，累及关节面边缘。膝关节DR、CT及MRI均显示不同程度膝关节退行性骨关节炎，髌骨软骨软化、半月板及前交叉韧带损伤变性、关节滑膜增厚积液及关节游离体形成。

　　2.3病理检查

　　眼观：7例送检膝关节和踝关节滑膜、结晶及游离体，均为破碎灰白色组织，内含软骨、滑膜组织，质韧，部分呈石灰样结节、质硬。大小20cm×10cm×10cm～50cm×35cm×20cm不等。镜检：普通光镜下软骨及滑膜间质中见多灶团块状、边界清楚的紫蓝色钙盐沉积(图2)，少部分钙盐呈泥沙样细颗粒状改变、界限不清、排列不规则，之间有胶原纤维间质分隔(图3)。高倍镜下可见特征性细小菱形CPP结晶体。部分区域滑膜及纤维组织增生明显(图4)，局灶玻璃样变，钙盐周围可见由多核巨细胞构成的肉芽肿结构形成(图5)。增生的滑膜组织局灶呈乳头状结构，小血管丰富、充血，炎症反应不明显。钙盐周围纤维软骨局灶黏液样变伴不同程度退变。偏振光显微镜下见紫蓝色、亮白色、具有双折光性结晶体，呈菱形、短杆状、斜方形、点状和类圆形(图6)，而泥沙样细颗粒状钙盐结晶则无折光性(图7)。

　　2.4病理诊断7例均诊断为焦磷酸钙沉积病。

　　3讨论

　　流行病学研究表明CPPD是一种老年性疾病，60岁以下患者罕见[2]，发病率与患者年龄密切相关，随着年龄增加，该病的发生率逐渐上升。若CPPD发生在60岁以下患者，应及时询问是否有类似病症的家庭成员情况，应考虑可能为家族遗传或继发性疾病。

　　3.1发病机制及风险因素

　　CPPD是一种因焦磷酸代谢异常而导致的代谢性疾病，发病机制尚未完全了解。软骨中大多数无机焦磷酸是由细胞外ATP代谢产生，研究认为一种跨膜蛋白ANKH可以调节从软骨细胞中释放的ATP和无机焦磷酸[3-4]。长期痛风可能是CPPD的危险因素，并且CPP结晶和尿酸盐结晶共沉积的频率可能高于预期[5]。甲状旁腺功能亢进症、血色素沉着症、低镁血症也是CPPD发生的重要危险因素[6]。

　　3.2命名和临床表现

　　从最初的假性痛风描述开始，如今“CPPD”已得到普遍使用。2011年，欧洲抗风湿病联盟的一个专家小组建议将焦磷酸钙晶体称为CPP晶体，假性痛风的急性炎症性关节炎称为“急性CPP晶体性关节炎”，“慢性CPP晶体性关节炎”用来表示与CPP晶体相关的其它类型关节炎。“软骨钙质沉着症”是指CPPD常见的X线相关表现，并不代表有症状的临床关节炎。CPPD多发人群为中老年女性，常累及关节软骨，膝关节是最常见的受累关节，其次是手腕、颈腰椎、肩关节、踝关节、掌指关节和颞下颌关节均可受累[7-8]。CPPD急性发作可能持续数周至数月，多数临床表现为非特异性，最为常见的是疲劳、晨僵，与骨性关节炎、类风湿性关节炎类似，有时类风湿因子检测结果为阳性，易误诊为类风湿关节炎[9]。慢性CPP晶体性关节炎大多累及负重关节，如膝关节、髋关节、脊柱等，类似于骨性关节炎。

　　3.3影像学特点

　　CPP晶体沉积在关节软骨、关节囊、肌腱、韧带等部位，影像学会出现异常表现，最明显的特征表现为关节间隙损伤、异常钙化。软骨钙质沉着症X线表现早期显示为点状、条状致密钙化影，完全钙化则显示为纤维软骨或透明关节软骨的重度圆形钙化，如膝关节半月板和腕关节三角纤维软骨盘等[10]。CPP晶体是软骨实质中的高回声圆形沉积物，尿酸钠晶体多呈线形改变，并沉积在软骨表面[11]。CT可准确检测钙化，尤其用于脊柱CPPD的检查。更先进的成像方式包括用于检测含钙晶体的双能量CT扫描[12]，有望提高诊断准确性。

　　3.4病理形态学特点

　　肉眼检查显示为破碎的软骨和滑膜内见灰白色石灰样沉积物，呈小结节状、颗粒状与粉末状。普通光学显微镜低倍镜下，送检组织中可见多灶团块状、边界清楚的紫蓝色钙盐沉积，周围滑膜及纤维组织增生明显，局灶玻璃样变，钙盐周围可见由多核巨细胞构成的肉芽肿结构形成。高倍镜下可见三种形态CPP晶体，分别为菱形或类菱形晶体、放射状排列的针芒状或短棒状晶体、颗粒状或泥沙样晶体，三种形态的晶体混合存在或以一种晶体为主，其中菱形CPP结晶体最具特征[13]。偏振光显微镜下见紫蓝色、亮白色、具有双折光性结晶体，呈菱形、短杆状、斜方形、点状和类圆形，而泥沙样细颗粒状钙盐结晶则无折光性。

　　3.5诊断和鉴别诊断

　　CPPD是常易漏诊的疾病，本组中7例患者术前临床诊断均为骨性关节炎，因关节活动受限行手术治疗。诊断金标准为受影响的关节滑液中见到双折射菱形CPP晶体，或关节镜手术/关节置换术活检标本中见到CPP晶体，均可确诊为CPPD。CPPD临床表现、实验室检查及影像学表现尚难明确诊断时，手术治疗标本病理活检最后可明确诊断，该病需与以下疾病进行鉴别。(1)骨性关节炎：为一种关节软骨退行性病变，与年龄、肥胖、创伤、劳损、关节畸形、关节先天性异常等多因素相关。病理形态学可见关节透明软骨均匀变性、关节边缘和软骨下骨小梁反应性增生，滑膜可增生、并可形成乳头状化生性骨、软骨或脂肪组织肿块(关节腔内游离体)，缺乏特征性晶体沉积和由巨细胞形成的肉芽肿结构。(2)痛风性关节炎：是由于尿酸钠结晶沉积在关节囊、软骨、滑囊、骨质和其他组织中而引发的炎症性病变。病理形态学可见特征性痛风结节，是由平行或放射状排列的尿酸盐结晶和一些无定形淡蓝染的蛋白性物质共同形成的异物肉芽肿，周围可见成纤维细胞、淋巴细胞和多核巨细胞。不见紫蓝色钙盐沉积，异物肉芽肿反应较CPPD显著。(3)类风湿关节炎：是一种病因尚未明确的以滑膜炎为主的慢性免疫复合物性疾病。病理形态学可见滑膜组织增生呈乳头状、绒毛状结构，有纤维、血管轴心，间质内多量淋巴细胞、浆细胞浸润，绒毛末端间质内淋巴滤泡形成，滑膜表面附有纤维素性物;关节软骨可被破坏，被富有血管的肉芽组织取代。缺乏特征性紫蓝色晶体沉积和由巨细胞形成的肉芽肿结构。(4)其它肉芽肿性病变：如结核、真菌、梅毒及其它微生物和异物引起的肉芽肿性炎，病原体检测、特定病理形态学改变、特殊染色和相关临床病史可帮助鉴别。影像学表现为CPPD的诊断提供了重要支持，结合临床表现、实验室检查以及术前关节液穿刺检查或术后标本的组织病理活检，方可明确诊断。

　　3.6治疗

　　CPP晶体一旦形成，就不能溶解，主要治疗策略旨在减少晶体引起的炎症并改善患者症状为主。由CPPD引起的急性关节炎和痛风的急性发作在许多炎症机制方面相同，急性CPPD关节炎的治疗类似于急性痛风性关节炎的治疗[14]。对于多关节受累及的难治性CPPD患者，除了经典的药物外，如秋水仙碱、糖皮质激素或非甾体抗炎药等，白细胞介素1β抑制剂的应用，也可以减轻急性期的炎症和疼痛[15]。综上所述，CPPD是一种好发于老年女性的代谢性疾病，需结合临床表现、实验室检查、影像学表现以及术前关节液穿刺检查或术后标本的组织病理活检，才能够明确诊断。临床上缺乏特异性和有效的治疗方法，主要以消炎止痛治疗为主，改善患者症状和预后，对于负重关节临床仍主张积极应用手术治疗，取出可能会诱发炎症的结晶体。

　　作者：黄忠华 李振国 闵琴琴 毕嘉欣 徐洲稳 邵牧民