甲状腺髓样癌的放射治疗新进展

　　甲状腺髓样癌(MTC)是来源于甲状腺滤泡旁C细胞的恶性肿瘤，约占所有甲状腺癌的5%[1]。其中，大多数病例(约75%)为散发性发生，其余为遗传性病例，包括多发性内分泌腺瘤2A(MEN2A)、多发性内分泌腺瘤2B(MEN2B)或家族性甲状腺髓样癌(FMTC)。通过患病亲属的基因分型发现，RET癌基因中的种系突变几乎是所有遗传病例的致病原因[2]。MTC的初始治疗通常是手术。临床分期较晚的患者，尽管进行了积极的手术治疗，但局部复发风险仍很高。随着辐射技术的改进，足够的放疗剂量可以有效地照射到高危区域，同时最小化周围关键组织结构的受照剂量。因此放射治疗应该是局部晚期MTC的治疗选择，以提高局部区域控制。由于MTC肿瘤细胞不能浓缩碘，因此放射性碘在治疗MTC时无效[3]。为此，本文就有关放射治疗MTC作一简要综述。

　　关键词：甲状腺;放射治疗

　　1MTC放射治疗的作用

　　与其他病理类型的甲状腺恶性肿瘤相比，MTC的临床特点表现为发病年龄轻、易复发、易远处转移且预后较差。当临床确诊MTC时，特别是在原发灶体积较大时，约75%患者有局部区域淋巴结转移，而13%～15%的患者出现远处转移，主要转移部位为肺部、骨骼和肝脏[4，5]。MTC的淋巴结转移最常位于颈部中央的Ⅵ和Ⅶ区以及同侧Ⅱ至Ⅴ区水平，而对侧颈链和上纵隔淋巴结区也存在局部转移风险。局部晚期疾病可能引起吞咽困难，声音嘶哑或呼吸困难等症状。MTC的特异敏感性标志物为血清降钙素，其水平增高与腹泻有关。癌胚抗原(CEA)也是一种良好的肿瘤标志物，并有助于随访。虽然术后残留病灶或复发性病灶可以通过手术治疗，但放射治疗在局部复发高风险的患者中仍具有重要作用。

　　MTC局部复发的危险因素主要包括甲状腺外侵犯、术后病灶残留、临床分期晚、淋巴结阳性和纵隔受侵[3]。研究表明，放射治疗可以改善MTC的局部区域控制，尤其是局部晚期疾病患者。Schwartz等[3]报道，手术后进行外照射放疗，不仅可以持久控制局部病灶，而且放疗副反应较轻。他们评估了34例Ⅳ期的MTC患者，发现局部无复发生存率为87%。Fife等[6]研究分析了51例接受放射治疗的限于局部的MTC患者，发现术后残留状态明显影响局部无复发生存率。对于没有残留病灶的患者，5年局部控制率为100%，对于具有显微镜下肿瘤残留的患者为65%，而具有肉眼残留的患者为24%，并且在6周内接受照射至少60Gy的患者显示出更好的局部控制趋势。他们得出结论是放射治疗在手术后镜下残留或肉眼残留以及不能手术的患者中具有重要作用。Compagnon等[7]分析了29例非转移性局部晚期MTC患者，所有患者术后均进行了放疗，5年局部无复发生存率为79%。Brierley等[8]也回顾分析了73例MTC患者，术后40%的患者存在大体肿瘤残留，37%患者存在显微镜下病灶残留，56%患者存在甲状腺外侵袭，74%患者存在病理性淋巴结阳性。共有46例患者接受了放射治疗，辐射剂量范围为20至75.5Gy，中位剂量40Gy。虽然总体上接受和未接受放射治疗患者的局部无复发率没有统计学意义，但在局部复发高风险的患者中(显微镜下病灶残留、甲状腺外侵袭或淋巴结阳性)，是否接受放疗具有显著差异，对于接受术后放疗患者的10年局部无复发率为86%，而未接受术后放疗患者为52%。因此，为了提高局部/区域肿瘤控制，建议对局部复发高风险患者进行放射治疗[9]。

　　虽然放射治疗可能提高患者局部区域控制，但这些研究未能提供令人信服的证据证明术后放射治疗对MTC患者的总生存率有影响。Jensen等[10]报道，接受放射治疗的一小部分患者的5年生存率为97%，而单独接受手术的患者为62%。然而，Martinez等[11]使用美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库发现放疗没有显著提高总生存期，但是单变量分析证明了放疗有益于提高淋巴结阳性患者的总生存期。Fersht等[12]回顾性评估了51例初始手术后降钙素持续升高的患者。在这群患者中，24例患者由于局部晚期而接受了放射治疗。在进行和不进行放疗的患者之间未观察到生存率的显著差异。然而，接受放射治疗的患者局部复发率显著降低(分别为29%和59%)。虽然放疗组患者具有较高比例的阳性淋巴结和pT3或pT4肿瘤，但接受放射治疗组患者的20年局部无复发生存率为66%，而未接受放射治疗组的患者为30%。因此，虽然没有令人信服地证据显示放射治疗影响患者总生存，但多项研究表明，增加放射治疗可降低局部复发率。放射治疗还可姑息治疗转移性疾病，并在疼痛性骨转移的局部治疗中具有众所周知的作用。由于纵隔或肺部疾病可能引起呼吸困难或咯血等症状，通常给予姑息治疗来缓解症状[13]。Call等[14]分析了17例患者共41个部位接受了辅助或姑息放射治疗。6例患者接受辅助放疗(中位照射剂量60.80Gy)，未发现治疗区域复发。5例手术治疗后局部复发患者进行放疗，有3例患者局部病灶被持久性控制。另外，12例患者共29个转移性病灶接受放疗后，持续症状缓解比例达45%。虽然放射治疗未被证明可以带来生存获益，但局部区域控制对一些患者是重要的，因为颈部区域的进展会严重影响患者生活质量。颈部病灶的局部进展可损伤气道、喉部言语和吞咽功能，还可侵袭神经血管，引起疼痛和出血等症状。放射治疗可通过保护气道、食道和周围神经血管结构，从而有利于保持生活质量。

　　2放射治疗计划

　　使用常规放射治疗(EBRT)技术，难以对甲状腺区域照射适当的辐射剂量而不会对周围重要结构(例如脊髓、气管、喉、食道、咽和腮腺)造成显著毒性。然而，随着调强放射治疗的出现，可以在保护正常组织的同时照射更高剂量[15]。使用计算机断层摄影术(CT)、核磁共振(MRI)和正电子发射断层显像(PET)成像可提高描绘靶区准确性。调强放疗(IMRT)可采用不同剂量水平治疗大体残留病灶、显微镜下残留病灶和具有亚临床播散风险的区域。低风险临床靶区(CTV)包括颈部淋巴结阴性的Ⅱ至Ⅴ区和上纵隔淋巴结引流区，治疗剂量为54Gy;高风险CTV包括术前甲状腺体积、手术床、气管食管沟、中央淋巴结区、颈部淋巴结阳性的Ⅱ至Ⅴ区，治疗剂量为60Gy。具有接近或阳性切缘的手术床通常治疗63至66Gy，并且如果可行的话，将大体残余或不可切除肿瘤治疗66至70Gy的较高剂量[7，13，14]。

　　3放射治疗注意事项

　　需要评估放射治疗计划的正常结构包括双侧腮腺、喉、咽、食道、双侧肺和脊髓等。如果可能，腮腺平均剂量限制为小于26Gy，最大脊髓剂量也限于小于45Gy，臂丛的最大剂量限制为65Gy。此外，应避免喉部“热点”，即喉部最大剂量应保持在处方剂量的105%以下或小于70Gy(以较低者为准)[16]。常见急性毒副反应包括皮肤红斑和脱屑、口腔黏膜炎、食道炎和喉头水肿。由于吞咽疼痛和吞咽困难，一些患者需要经皮胃造瘘术(PEG)放置营养管进行营养支持治疗。对于大多数患者，在放射治疗完成后2至3个月内急性毒性消退后，胃造瘘管可被移除。常见晚期毒副反应包括皮肤色素过度沉着，毛细血管扩张和颈部纤维化。虽然使用IMRT可以更好地避免腮腺，但是仍可引起声音嘶哑、口腔干燥和食管狭窄[17]。食管狭窄是颈部放射治疗的严重并发症，应尽一切努力避免这种并发症，但还没有固定的指导方针。尽管放射治疗存在潜在的急性和晚期毒性，但其具有相当好的耐受性。

　　4结论和展望

　　手术切除仍是MTC治疗的主要方式，尽管进行了积极的手术治疗，但由于疾病分期晚，某些患者仍然处于局部复发的高风险中，术后放射治疗已被证明可改善存在局部复发高风险患者的局部控制，包括残留病变、甲状腺外侵袭和淋巴结受累。因此EBRT通常被用于局部晚期疾病和局部姑息减症治疗。由于血管内皮生长因子和肝细胞生长因子及其酪氨酸激酶受体在MTC中过表达，在发病机制、进展和疾病复发中发挥重要作用。因此，酪氨酸激酶抑制剂开辟了MTC靶向疗法的时代[18]。RET(在转染期间重排)基因特定位点的点突变可增强RET蛋白转化的能力，触发酪氨酸激酶的自动磷酸化，从而激活多种信号传导途径。RET突变导致主要细胞内致癌途径的激活，包括RAS/ERK、PI3K/AKT、核因子-κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)和JUN激酶途径[19]。这些途径的激活导致细胞存活、增殖和分化，改变细胞与细胞间的相互作用，导致甲状腺癌[20]。在过去几年中，当针对大肿瘤负荷和疾病进展需要全身性治疗时，由于化疗效果不理想，已经使用针对血管内皮生长因子受体和RET(在转染期间重排)的酪氨酸激酶抑制剂[21，22]，如帕唑帕尼[23，24]、凡德他尼[25，26]和卡博替尼[27，28]，在无进展生存方面显示出很大益处。MTC中研究的其他酪氨酸激酶抑制剂有莫特塞尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼和伊马替尼[20]。此外，已经报道了几种新的RET抑制剂[29]，如艾乐替尼[30]、BLU-667[31]、LOXO-292[32]。

　　随着全身治疗对远处转移疾病控制的改进，持久局部区域控制的需求将变得越来越重要。因此，靶向药物与放射治疗的联合使用是未来临床的一个极具吸引力的话题研究，尤其是无法切除的大病灶疾病患者。另外，我们需要研发放射治疗新技术，准确勾画治疗靶区、提高靶区照射剂量，并进一步降低放疗毒副反应。此外，我们需要进行更多的研究来准确识别能从放射治疗中获益的患者，并精炼需要照射的最小靶体积。

　　作者:季晓芹，沈泽天，周含，朱锡旭 单位:南京军区南京总医院放疗科