视网膜假体的研究现况

　　经过生物技术、材料科学的发展及对视功能和视网膜神经科学的研究，目前主要有两种视网膜假体用于临床，分别是 Argus® II 和 alpha-IMS。 视网膜假体主要通过获取图像、图像转化、内层视网膜产生激动的途径来部分重建外层视网膜的功能，使视觉信息通过视神经传递到视皮质，达到视觉重建的目的。

　　【关键词】 视网膜假体; 仿生眼; 电刺激; 人工视觉

　　长期以来人们期望利用电子或人工制造的视网膜来治疗失明。 经过生物技术、材料科学的发展及对视功能和视网膜神经科学的研究，已终于变成了现实，第一批接受治疗者主要是外层视网膜变性的患者。 ArgusII 是第一种获得批准的应用于因视网膜色素变性( retinitis pigmentosa，RP) 致盲患者的假体视网膜( 仿生眼)， 2011 年获得欧盟合格评定一手段。 本文主要探讨目前仿生眼系统的研究现况，主要针对目前临床应用较多的 Argus®II 和 Al-pha-IMS 系统。

　　一、仿生眼的工作机制

　　RP 和外层视网膜营养不良的发病过程中，外层视网膜[如光感受器和视网膜色素上皮( retinal pigment epithelium， RPE)层]会发生不可逆变性，而同时内层视网膜(如双极细胞、视网膜神经节细胞)和视路的下游区保存完整。 所以仿生眼旨在重建外层视网膜的功能，这需要：

　　(1) 从外界获取视觉图像的病，受累个体发生渐进性视力丧失(0.5%无光感，25%双眼视力≤0.1)， 术前应用相干光断层扫描功能;

　　(2) 将获得的图像转化成有意义的神经信号;

　　(3)残留的内层视网膜产生神经冲动，从这里视

　　(一)获取图像目前的仿生眼获得连续的视觉信号主要通过两种方法。 第一种方法应用摄像机来获取外界的视觉图像， 再通过计算机算法转化成电子信号， 如Argus®II仿生眼。 第二种方法应用了一种更自然的方法来获取图像，这种方法通过受试者自身的光学系统(角膜和晶状体) 将视觉图像收集到一个光电二极管中，如 Alpha-IMS 植入体。

　　(二)图像转化

　　1.外部图像获取系统：当一个外部摄像机被用来获取图像，图像的处理就发生在外部。 摄像机所获取的视觉空间信息被转化成电子信号形式，这种电子信号可激活电极刺激残留的内层视网膜。 Ar-gus®II 植入体就是通过一部便携计算机，即视觉处理单元(visual processing unit ，VPU)，不断产生实时视觉图像的方式实现。 其他的研究外部图像系统的团队研发的设备分别是 IRIS 植入体和 Epi-Ret 3 植入体外部系统的一项优势是图像的处理在植入体的外部进行，这有利于视觉空间信号的编码。

　　最近 Ni-renberg 和 Pandarinath[ 8] 的实验通过观察小鼠的视觉行为，发现了可以用视网膜的神经冲动编码驱动刺激器，建立了一个包含神经传导信号的视觉假体系统。 该研究表明，通过结合 9800 个神经节细胞的光刺激反应编码，可大大提高视觉假体系统的效果，远远超出了仅仅通过提高刺激器的分辨率就可以实现的能力。 在从视频图像向可认知的视觉形式转化的编码和翻译过程中获得了突破，利用神经传导信号编码和高分辨率刺激相结合的效果，能够使视觉假体表现出较为正常的图像。 这种编码将在Argus®II下一代的产品中获得应用[ 9] 。

　　2.内部图像获取系统：该系统为利用受试者自身光学系统获得图像，将一个光电原件植入到眼底后极部，在此接受到原本指向视网膜的外界入射光。以微光敏二极管阵列( micro-photodiode array， MP-DA)构成的光电原件将电磁光波转化成电流，进一步激活残留的内层视网膜。 首先应用这种技术是视网膜下的人造硅视网膜 ( artificialsilicone retina ，ASR) [10] 。 但是 MPDA 在转化光能方面的效率比自然的光感受器低，它只能产生极低(10 -9 A) 的电流，但内层视网膜神经元却需要最低阈值较高(10 -6 A)是：通过一个额外电源将 MPDA 产生的电流放大，同时保留电流相应的视网膜皮层映射。 这种内部图像获取系统可将内层视网膜的直接刺激实时传导到视觉中枢的视网膜定域位置。 图像的处理在残留的视网膜神经网络中进行。

　　(三)内层视网膜产生冲动

　　1.微电刺激：通过 MPDA 激活神经元上的电压门控离子通道从而形成对神经末梢的刺激，是目前所有仿生眼形成对视网膜刺激的基本机制。 在一般的人类视网膜中，双极细胞和水平细胞中的信号以逐级传递细胞内电信号形式传导。 在视网膜神经节细胞，这些电信号变成动作电位扩散到视神经[11] 。只有视网膜神经节细胞和无长突细胞能产生动作电位

　　MPDA 通常被置于三个不同的位置：

　　(1) 视网膜表面，粘在视网膜上，如 Argus®II 和 Epi-Ret 3 系统。

　　(2) 视网膜下(如 RPE 层和神经视网膜层间)，如 Alpha-IMS 系统。

　　(3) 脉络膜上( 如巩膜和脉络膜之间)。 无论放置在哪里，共同的目的是触发视网膜神经节细胞的动作电位，进而传导到视觉中枢的相应位置。 视网膜表面和脉络膜上的安置方法都是主要通过对视网膜神经节细胞的刺激达到目的，而视网膜下安置方法可通过刺激双极细胞并同时刺激神经节细胞达到相同的目的。 是否这种先发生于双极细胞的激动促进了图像的处理，从而促进了视觉中枢的图像形成过程尚不清楚[13] 。除了植入体的安放位置外，另一个问题是仿生眼所能达到的分辨率。 人眼的视网膜含有约 1.2 亿个视杆细胞，6 百万个视锥细胞和 150 万个神经节细胞。 在周边视网膜，可以发现数百个视杆细胞与一个双极细胞相连，而在黄斑中心区，视杆细胞和神经节细胞的比例可以达到 1 1。 这种 1 1 的比例不太可能在视网膜设备上实现，因为随着单个微电极直径的缩小，为了达到相同的阈上刺激，电荷的密度会以指数形式增长，这增加了对组织的损伤。 微电极阵列的大小同样限制了它的功能，因为较大的总体刺激区域可以给患者提供更大的潜在视野，同时也会导致更高的总体电荷，这会对电荷的发生区域造成损伤。

　　目前的仿生眼中，Argus®II 微电极阵列包含 60　个直径 200 μm 的环形微电极。每个微电极覆盖的区域相当于数百个光感受器。 Alpha-IMS 视网膜下

　　μm ×50 μm 的区域相匹配[14] 。 在黄斑中心区单个电极所产生的刺激可使该区域中大量的神经节细胞产生冲动，因为该区域中视锥细胞和神经节细胞的比例可达到 1 1，从而使分辨率达到了折中的效果。目前的各种仿生眼所能达到的视觉分辨率因放置区域的不同而有所不同，放置位置越靠近黄斑中心区，分辨率越高。

　　2.刺激视网膜的其他方法： 斯坦福大学的Wang 等[15] 设计了一种光电系统，其整合了视网膜下的硅 MPDA，类似于 ASR 或 Alpha-IMS 系统，通过红外脉冲形成 MPDA 有指向的刺激，来激动内层视网膜。 这种装置可克服微电极体积或电荷密度造成的限制。 该装置也提供了利用更先进算法处理视觉影像的可能性。刺激内层视网膜的第三种方法还停留在实验阶段，即通过超声波刺激神经节细胞[16] 。